关于上海贝奥路生物材料有限公司拟申报2019年度上海市技术发明奖项目公示

按照上海市科学技术委员会《关于开展2019年度上海市科学技术奖推荐工作的通知》要求,现将我单位拟申报2019年度上海市科学技术奖项目予以公示(见附件)。公示期为:2019年4月22日至2019年5月22日。

任何单位和个人若对拟申报项目有异议,可在公示期内以书面形式向本单位提出。异议应当签署真实姓名或加盖单位公章,并注明联系方式。

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2019年4月22日

股骨头坏死病因学研究进展

股骨头无菌性坏死,也称股骨头缺血性坏死(Avascular necrosis of the femoral head, ANFH或Osteonecrosis of the femoral head,ONFH)是骨科常见的关节疾病之一。该疾病因股骨头血供回流受阻或中断导致股骨头内细胞和组织死亡。早期股骨头无菌性坏死没有任何症状,当疾病继续发展髋部疼痛逐步加重,限制患者关节活动和日常生活。从解剖角度而言,股骨头结构和生物力学变化越来越明显,直到关节塌陷和功能丧失。据不完全统计,在美国股骨头无菌性坏死患者数量每年新增3万例,占美国每年全髋置换手术病例的12%[1]。目前在中国大约有800万股骨头无菌性坏死患者,占全国人口的6‰,每年新增20余万患者,增加了国家和患者的经济压力[2]。股骨头无菌性坏死病因可分为创伤性和非创伤性两类:因创伤造成血管中断导致组织死亡称为创伤性股骨头坏死。非创伤性病因主要包括长期饮酒、服用激素、关节炎症、糖尿病、高血脂等[3]。虽然众多学者对该疾病进行了深入的研究,但是目前对非创伤性股骨头坏死的发病机制并没有一致意见。

1. 创伤性股骨头坏死的病因

研究已经表明创伤性股骨头坏死主要与股骨头供应血管的减少和中断有关。为分析股骨头缺血性坏死的机理应先了解其血供系统,而目前为止学者仍未有统一结论。英国医师Cooper[4]早在1823年就指出了股骨头血管对于股骨颈骨折修复的重要性。他发现股骨头血供系统由股骨颈的血管和圆韧带的血管组成,因此,股骨颈骨折后会损伤该部分的血管,而单纯依靠圆韧带的血供难以维持骨修复所需。

此后,股骨近段(股骨头和股骨颈)的血供成为了髋关节修复的研究热点。1943年,Wolcott[5]对旋股内侧动脉、圆韧带血管、股骨干滋养血管的分布及其吻合进行了研究。Trueta[6]指出骺外侧动脉供应股骨头80%的血液,成为股骨头主要供应动脉。同时他还对骺内侧动脉、骺外侧动脉、干骺端上下动脉等动脉分支及其吻合情况做了清楚的描述。Crock 等[7]建议将干骺端动脉细化命名为颈升动脉分支,包括前、后、上、下颈升动脉。关于股骨颈表面支持带血管的研究相对来进展较为缓慢,长期以来,其功能和意义也未受到足够重视。直到1949年Tucker[8]首次提出支持带动脉的概念,支持带血管的研究才逐渐展开。Gojda等[9]对股骨颈支持带的解剖学分布情况,血管走形关系等进行了详细的研究。支持带血管起源于旋股内侧动脉横行段,沿闭孔外肌外侧缘与股方肌间上行,在闭孔外肌肌腱远侧移行为深支,最后在闭孔外肌与关节囊附丽处穿过关节囊走形于支持带内。综上所述,目前认为旋股内外侧动脉-基底环动脉-支持带动脉三级血管供应系统更符合股骨头颈血供的解剖学分布。而上下支持带动脉为股骨头最重要的营养血管之一,除此之外,部分血供来自于股骨头圆韧带内的小凹动脉和股骨干滋养动脉升枝。

由股骨头血管的分布特点不难理解创伤性股骨头坏死的成因。股骨颈骨折,转子间骨折等创伤很容易引起股骨头三级血管供应系统的破坏和中断。加之股骨头血管分布的特殊性,形成新的血管吻合支需要很长时间。这就导致股骨颈及转子间创伤后股骨头成为一片缺少血液供应的“无人区”,如果不加干预和早期治疗,股骨头病损区域便难以逆转地进入坏死-修复-塌陷的病理进程。该现象在股骨头和股骨颈移位骨折中尤为突出,移位骨折股骨头缺血性坏死的发生率高达83%。骨折端未达到很好的解剖学复位也会增加创伤性股骨头坏死的风险。

2. 非创伤性股骨头坏死的病因

非创伤性股骨头坏死病因繁杂,可由激素、酒精、自身免疫疾病、脂质代谢异常、关节炎症、负重、潜水病等多种因素引起,部分患者是由于多个因素复合作用的结果。在中国,激素和酒精为引起非创伤性股骨头坏死的两大主要病因[10]。这可能与中国激素类药物把控监管不严及酒精销售无限制有关。

a. 激素病因

激素是导致股骨头非创伤性坏死最常见的原因,也是非创伤性股骨头坏死的独立危险因素。不同个体对于激素的敏感性不同,激素导致股骨头无菌性坏死与使用量和时间呈正相关性。短期低剂量使用激素一般不会导致股骨头无菌性坏死。关于激素导致股骨头无菌性坏死的病因学说主要有:

    • 凝血功能紊乱

长期大剂量使用激素会导致血液呈高凝低纤溶状态,表现为血黏度及总胆固醇含量的增高。这种持续的高凝状态和脂质代谢紊乱导致股骨头血管微循环障碍。其中一个方面就是形成一系列微血栓。股骨头缺血性坏死因动脉血栓造成股骨头缺血性变化,静脉血栓则导致血液的瘀滞,进一步加重动脉血管功能障碍。动静脉功能障碍的联合作用促使股骨头髓内细胞缺氧导致水变性及死亡。因此骨内压逐步增加,导致骨结构的变化和破坏[11]

    • 脂质代谢异常

1997年Yamamoto等[12]的研究表明类固醇激素能够刺激肝脏产生过多的脂类物质,包括胆固醇、甘油三脂、膦脂,低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白含量升高而产生高脂血症。持续高脂增加了血液粘度,在微静脉及微动脉处形成脂肪球栓塞,从而导致骨髓间细胞的缺血坏死改变。有动物实验研究表明,降低血脂的含量能够显著减低股骨头无菌性坏死发生的几率。这也反证了血液高凝和脂质代谢异常引起股骨头无菌性坏死学说的合理性。脂质代谢紊乱造成的缺血性改变是引起股骨头无菌性坏死的原因,除此之外,分子及基因水平的研究还表明,激素能够促进骨髓间充质干细胞成脂分化。股骨头微环境发生变化会刺激脂肪细胞产生肿瘤坏死因α(Tumor necrosis factor α,TNF α)的等细胞活性因子,这也促进了股骨头坏死的进程发展。

b. 酒精病因

长期大量饮酒是导致酒精性股骨头无菌性坏死的直接原因,但关于酒精导致股骨头无菌性坏死的确切病理机制目前还没有完全阐明。有研究表明[13],其股骨头无菌性坏死的发生可能与激素性股骨头无菌性坏死的发生经历了相似的病理过程。有研究显示,股骨头无菌性坏死的发生与酒精摄入量之间存在剂量效应关系,也于酒精的积累效应有关。过量饮酒的人群中有大约5%发生股骨头无菌性坏死,但有很大的个体差异。这可能与除饮酒以外的其他因素及基因易感性有关。关于酒精性股骨头无菌性坏死的成因,有研究指出:骨髓间充质干细胞的成脂分化在酒精性股骨头无菌性坏死中起着重要作用。间充质干细胞在酒精刺激下成脂向分化,减少了修复骨坏死的干细胞,缺血区的小范围骨坏死无法得到及时修复,而后演变成股骨头无菌性坏死。另一方面,成脂分化产生的脂肪细胞填充、堆积在坏死骨组织中,形成高骨内压。阻碍了股骨头坏死区的血运循环,局部骨组织因此缺血、缺氧,最终导致骨坏死。

c. 其它病因

除凝血功能紊乱及脂质代谢异常学说之外,骨质疏松学说[14]、骨细胞凋亡学说[15]、氧化应激学说[16]等均为股骨头无菌性坏死的成因提供了较为合理的解释。但不论哪一种学说,都无法单独解释激素性股骨头无菌性坏死的成因。其发生过程涉及到基因、分子、细胞、组织病理学等各层次的变化。也是多因素综合作用、互相影响的结果。

综上所述,股骨头缺血性坏死是一种受多因素影响而发病的难治性疾病。其发生与自身的基因易感因素有关,研究已证实其与内皮型一氧化氮合酶(Endothelial NOS,eNOS)、血管内皮生长因子(Vascularendothelial growth factor,VEGF)、凝血酶原(Prothrombin)等的表达相关。除此内因,股骨头无菌性坏死的发生还受多重外界因素的影响,例如:饮酒、吸烟、激素过量摄入、慢性疾病等。患者自身的基因敏感性外加外在危险因素的刺激,促进了股骨头无菌性坏死的发生。这就是股骨头无菌性坏死的二次碰撞理论。但不管何种理论解释。股骨头无菌性坏死的病理学进程最终归结于一点,即股骨头血供发生变化,股骨头部分区域缺血、缺氧,长期以往则导致细胞水肿、坏死,而开启了股骨头无菌性坏死的序幕。按照病理形态学观察将股骨头无菌性坏死进展可分为几个阶段:首先骨髓失去造血作用,然后骨髓内脂肪、骨髓和骨小梁坏死,最后骨髓纤维化密集。病情进展至后其为几乎不可逆过程。由于股骨头无菌性坏死存在血运障碍这样一个共同的病理性变化。因此,治疗股骨头无菌性坏死的方法之一就是对股骨头血运进行重建和再生。相关方面的研究也不断深入。


[1]Moya-Angeler J, Gianakos A L,Villa J C, et al. Current concepts on osteonecrosis of the femoral head[J].World journal of orthopedics, 2015,6(8):590.

[2]Zhao D, Yu M, Hu K, et al.Prevalence of Nontraumatic Osteonecrosis of the Femoral Head and its Associated Risk Factors in the Chinese Population: Results from a NationallyRepresentative Survey[J]. Chinese Medical Journal, 2015,128(21):2843-2850.

[3]张蒲, 顾志华, 吕喜增. 股骨头坏死病因和病理过程的生物力学初探: 跨世纪骨伤杰出人才科技成果荟萃, 2004[C].

[4]Cooper A. A Treatise onDislocations and Fractures of the Joints[M]. Lea & Blanchard, 1844.

[5]Wolcott W E. The evolution ofthe circulation in the developing femoral head and neck. An anatomic study[J].Surg. Gynec. & Obst., 1943,185(77).

[6]Trueta J, Harrison M H. Thenormal vascular anatomy of the femoral head in adult man.[J]. Journal of Bone& Joint Surgery British Volume, 1953,35-B(3):442.

[7]Crock H V, Dickens D R V. TheBlood Supply of the Upper End of the Human Femur, Including Observations on theVenous Drainage of the Femoral Head[M]. Springer New York, 1984.

[8]Tucker F R. Arterial supply tothe femoral head and its clinical importance[J]. Journal of Bone & JointSurgery British Volume, 1949,31B(1):82.

[9]Gojda, John M, Kol J A.Archeologie a letecké laserové skenování krajiny[J]. 2013.

[10]马勇, 马喜洪. 股骨头坏死病因、发病机制及治疗研究进展[J]. 医学综述,2015(09):1574-1576.

[11]Kerachian M A, Harvey E J, CournoyerD, et al. Avascular necrosis of the femoral head: vascular hypotheses[J].Endothelium Journal of Endothelial Cell Research, 2007,13(4):237.

[12]YamamotoT, Irisa T, Sugioka Y, et al. Effects of pulse methylprednisolone on bone andmarrow tissues: corticosteroid-induced osteonecrosis in rabbits.[J]. ArthritisRheum, 1997,40(11):2055-2064.

[13]Jr J J. Alcoholism,hypercortisonism, fat embolism and osseous avascular necrosis. 1971[J]. ClinOrthop Relat Res, 2001,393(393):4-12.

[14]IidaS, Harada Y, Shimizu K, et al. Correlation between bone marrow edema andcollapse of the femoral head in steroid-induced osteonecrosis.[J]. Ajr AmericanJournal of Roentgenology, 2000,174(3):735-743.

[15]Calder J D, Buttery L, Revell PA, et al. Apoptosis–a significant cause of bone cell death in osteonecrosis ofthe femoral head[J]. Journal of Bone & Joint Surgery, 2004,86(8):1209-1213.

[16]IchisekiT, Ueda Y, Katsuda S, et al. Oxidative stress by glutathione depletion inducesosteonecrosis in rats.[J]. Rheumatology, 2006,45(3):287-290.